Μια καινούρια θεραπευτική στρατηγική: Υγιή μιτοχόνδρια θα μπορούσε να σταματήσουν τη νόσο του Alzheimer

Χρησιμοποιώντας βιοπληροφορική και πειραματική προσέγγιση, επιστήμονες στην EPFL (Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne) βρήκαν ότι καθιστώντας τα μιτοχόνδρια ανθεκτικά σε βλάβες μπορούν να σταματήσουν ασθένειες που προκαλούνται από την τοξικότητα αμυλοειδών, όπως η νόσος του Alzheimer. Η μελέτη δημοσιεύεται στο Nature.

Η νόσος του Alzheimer είναι η περισσότερο κοινή μορφή άνοιας και νευροεκφυλισμού, παγκοσμίως. Ένα κύριο σήμα κατατεθέν της νόσου είναι η συσσώρευση τοξικών πλακών στον εγκέφαλο, που διαμορφώνονται από την ακανόνιστη συγκέντρωση μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται β-αμυλοειδές στους νευρώνες. Ακόμη και χωρίς θεραπεία, η νόσος του Alzheimer αποτελεί μια σημαντική επιβάρυνση για το δημόσιο σύστημα υγείας. Οι περισσότερες θεραπείες εστιάζουν στη μείωση του σχηματισμού αμυλοειδών πλακών, όμως οι προσεγγίσεις αυτές είναι αναποτελεσματικές. Ως αποτέλεσμα, οι επιστήμονες τώρα ψάχνουν για εναλλακτικές στρατηγικές θεραπείας, μια από τις οποίες είναι η θεώρηση της νόσου του Alzheimer ως μια μεταβολική ασθένεια.

Ακολουθώντας αυτή τη γραμμή σκέψης, στο Εργαστήριο του Johan Auwerx στην EPFL έψαξαν στα μιτοχόνδρια, που είναι τα εργοστάσια παραγωγής ενέργειας των κυττάρων και έτσι κεντρικά στο μεταβολισμό. Χρησιμοποιώντας σκουλήκια και ποντικούς ως μοντέλα, ανακάλυψαν ότι ενισχύοντας την άμυνα των μιτοχονδρίων εναντίον μιας ιδιαίτερης μορφής πρωτεϊνικής καταπόνησης, τα επιτρέπει όχι μόνο να προστατεύσουν τον εαυτό τους, αλλά επίσης να μειώσουν το σχηματισμό αμυλοειδών πλακών.

Κατά τη διάρκεια της κανονικής γήρανσης και ασθενειών που συνδυάζονται με το γήρας όπως η νόσος του Alzheimer, τα κύτταρα αντιμετωπίζουν αυξανόμενες βλάβες και μάχονται για να προστατεύσουν και να αντικαταστήσουν τα δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια. Καθώς τα μιτοχόνδρια παρέχουν ενέργεια στα εγκεφαλικά κύτταρα, το να μένουν απροστάτευτα στη νόσο του Alzheimer, ευνοεί τις εγκεφαλικές βλάβες, οδηγώντας σε συμπτώματα όπως η απώλεια μνήμης, κατά το πέρασμα των χρόνων.

Οι επιστήμονες ταυτοποίησαν δυο μηχανισμούς που ελέγχουν την ποιότητα των μιτοχονδρίων: Πρώτα, η «μιτοχονδριακή απόκριση σε μη-αναδιπλωμένη πρωτεΐνη» (UPRmt), η οποία προστατεύει τα μιτοχόνδρια από ερεθίσματα που καταπονούν. Δεύτερον, η μιτοφαγία, μια διαδικασία που ανακυκλώνει προβληματικά μιτοχόνδρια. Και οι δυο αυτοί μηχανισμοί είναι βασικοί στην καθυστέρηση και την αποτροπή υπερβολικής μιτοχονδριακής ζημιάς κατά τη διάρκεια της ασθένειας.

Ενώ γνωρίζουμε για καιρό ότι τα μιτοχόνδρια είναι δυσλειτουργικά στους εγκεφάλους των πασχόντων από τη νόσο του Alzheimer, αυτό είναι το πρώτο στοιχείο ότι αυτά στην πραγματικότητα προσπαθούν να παλέψουν την ασθένεια με την ενίσχυση διαδρομών ελέγχου ποιότητας. «Τα μονοπάτια αυτά, άμυνας και ανακύκλωσης των μιτοχονδρίων, είναι ουσιαστικά σε οργανισμούς, από το σκουλήκι C. elegans μέχρι τους ανθρώπους», αναφέρει ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης, Vincenzo Sorrentino. «Έτσι αποφασίσαμε να τα ενεργοποιήσουμε φαρμακολογικά».

Η ομάδα άρχισε ελέγχοντας καλά-αναγνωρισμένες ενώσεις, όπως το αντιβιοτικό δοξυκυκλίνη και η βιταμίνη ριβοζίδιο νικοτιναμίδης (NR), που μπορεί να ενεργοποιούν τους μηχανισμούς άμυνας UPRmt και μιτοφαγίας σε ένα μοντέλο σκουλήκι (C. elegans) της νόσου του Alzheimer. Η υγεία, η απόδοση και η διάρκεια ζωής των σκουληκιών που εκτέθηκαν στα φάρμακα αυξήθηκε αξιοσημείωτα σε σύγκριση με τα σκουλήκια χωρίς αγωγή. Ο σχηματισμός πλάκας ήταν επίσης σημαντικά μειωμένος στα υπό θεραπεία ζώα. Και το πιο σημαντικό, οι επιστήμονες παρατήρησαν παρόμοιες βελτιώσεις όταν ενεργοποίησαν τα ίδια μιτοχονδριακά μονοπάτια άμυνας σε καλλιεργούμενα ανθρώπινα νευρωνικά κύτταρα, χρησιμοποιώντας τα ίδια φάρμακα.

Τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα οδήγησαν τους ερευνητές να ελέγξουν την NR σε ένα ποντικό μοντέλο της νόσου του Alzheimer. Όπως ακριβώς στο C. elegans, τα ποντίκια έδειξαν σημαντική βελτίωση των μιτοχονδριακών λειτουργιών και μείωση του αριθμού των αμυλοειδών πλακών. Όμως το πιο σημαντικό: οι επιστήμονες παρατήρησαν μια εντυπωσιακή κανονικοποίηση της γνωστικής λειτουργίας των ποντικών. Αυτό έχει τρομερές συνέπειες για μια κλινική προοπτική.

Σύμφωνα με τον Johan Auwerx, αντιμετωπίζοντας τη νόσο του Alzheimer μέσω των μιτοχονδρίων θα μπορούσε να κάνει όλη την διαφορά. «Μέχρι τώρα, η νόσος του Alzheimer θεωρείτο να είναι περισσότερο το επακόλουθο της συσσώρευσης των αμυλοειδών πλακών στον εγκέφαλο», υποστήριξε. «Έχουμε δείξει ότι η αποκατάσταση της μιτοχονδριακής υγείας μειώνει το σχηματισμό πλακών – όμως, πάνω από όλα, επίσης βελτιώνει τη λειτουργία του εγκεφάλου, που είναι ο τελικός σκοπός όλων ερευνητών και ασθενών της νόσου του Alzheimer».

Η στρατηγική παρέχει μια νέα θεραπευτική προσέγγιση για να επιβραδύνει την εξέλιξη του νευροεκφυλισμού στη νόσο του Alzheimer και πιθανά ακόμη και σε άλλες διαταραχές όπως η νόσος του Parkinson, οι οποίες χαρακτηρίζονται επίσης από σημαντικά μιτοχονδριακά και μεταβολικά ελαττώματα. Η προσέγγιση απομένει να ελεγχθεί σε πάσχοντες ανθρώπους. «Με τη στόχευση στα μιτοχόνδρια η NR και άλλα μόρια που διεγείρουν τα συστήματα “άμυνας και ανακύκλωσης” θα μπορούσαν ίσως να πετύχουν εκεί όπου τόσο πολλά φάρμακα, πολλά εκ των οποίων στοχεύουν να μεώσουν το σχηματισμό αμυλοειδούς πλάκας, έχουν αποτύχει», υποστήριξε ο Vincenzo Sorrentino.

Πηγή: EPFL

Περισσότερα στη δημοσίευση: Enhancing mitochondrial proteostasis reduces amyloid-β proteotoxicity. Nature.