Νέες ενώσεις θα μπορούσαν να προσφέρουν θεραπεία για πλήθος σοβαρών ασθενειών

Ένα διεθνές σύνολο που αποτελείται από 18 ερευνητικές ομάδες έχει αποδείξει, με προκαταρκτικές δοκιμές με τη χρήση ζώων, ότι οι ενώσεις που ανέπτυξαν μπορούν να αποτρέψουν ασφαλώς επιβλαβή συσσώρευση πρωτεΐνης. Τα ευρήματα δημιουργούν την ελπίδα ότι μια νέα κατηγορία φαρμάκων μπορεί να είναι στον ορίζοντα, για περισσότερες από 30 ασθένειες και καταστάσεις που περιλαμβάνουν συσσώρευση πρωτεΐνης, συμπεριλαμβανομένων του διαβήτη, του καρκίνου, της βλάβης του νωτιαίου μυελού, τη νόσο του Alzheimer, τη νόσος του Parkinson και την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS).

Οι πρωτεΐνες είναι απαραίτητες για σχεδόν κάθε κυτταρική διαδικασία. Ωστόσο, όταν ο κυτταρικός μηχανισμός δεν τακτοποιεί τις παλιές πρωτεΐνες, αυτές μπορούν να στοιβάζονται ή να συσσωρεύονται σε τοξικές πλάκες που οδηγούν στην ασθένεια. «Ασθένειες που προκαλούνται από συσσώρευση πρωτεΐνης επηρεάζει εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο», δήλωσε ο Gal Bitan, αναπληρωτής καθηγητής νευρολογίας στην Ιατρική Σχολή, David Geffen, του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Los Angeles, ο οποίος παρουσίασε την τελευταία εργασία της ομάδας του στην Ετήσια Συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Βιοχημείας και Μοριακής Βιολογίας (ASBMB) κατά τη διάρκεια της Πειραματικής Βιολογίας του 2015. «Ελπίζουμε ότι οι νέες ενώσεις θα παρέχουν θεραπεία για ασθένειες που προκαλούνται από τη συσσώρευση πρωτεΐνης, πολλές από τις οποίες δεν έχουν καμία θεραπεία».

Οι ερευνητές καλούν τις ενώσεις που ανέπτυξαν «μοριακές λαβίδες», λόγω του τρόπου με τον οποίο τυλίγονται γύρω από τις αλυσίδες του πρωτεϊνικού αμινοξέος λυσίνη, που συνθέτει τις περισσότερες πρωτεΐνες. Οι ενώσεις είναι μοναδικές στην ικανότητά τους να επιτίθενται μόνο σε συσσωρευμένες πρωτεΐνες, αφήνοντας ήσυχες τις υγιείς πρωτεΐνες.

Για να αναπτύξουν ένα νέο φάρμακο, οι ερευνητές συνήθως ελέγχουν μεγάλες βιβλιοθήκες ενώσεων για να βρουν εκείνες που επηρεάζουν μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται σε μία ασθένεια. Η ομάδα του Bitan χρησιμοποίησε μια ριζικά διαφορετική προσέγγιση για να αναπτύξουν τις μοριακές λαβίδες. «Εξετάσαμε τις μοριακές και ατομικές αλληλεπιδράσεις των πρωτεϊνών για να καταλάβουμε τι οδηγεί στο ανώμαλο στοίβαγμά τους», δήλωσε ο Bitan. «Στη συνέχεια αναπτύξαμε μια προσαρμοσμένη λύση. Έτσι, αντίθετα με πολλά άλλα φάρμακα, καταλαβαίνουμε πώς και γιατί λειτουργούν τα φάρμακά μας».

Η ομάδα βρίσκεται στη διαδικασία του ελέγχου πολλαπλών εκδοχών των λαβίδων, η καθεμία με μια ελαφρώς διαφορετική μοριακή σύνθεση. Για τη CLR01, μία από τις πολλά υποσχόμενες εκδοχές, οι ερευνητές απέδειξαν τα θεραπευτικά πλεονεκτήματα σε δύο τρωκτικά-μοντέλα της νόσου του Alzheimer, σε δύο άλλα μοντέλα, ένα ψάρι και ένα ποντίκι, της νόσου του Πάρκινσον, ένα μοντέλο-ψάρι με τραυματισμό του νωτιαίου μυελού και ένα μοντέλο-ποντίκι με οικογενή αμυλοειδωτική πολυνευροπάθεια, μια σπάνια νόσος στην οποία συσσωμάτωση πρωτεΐνης επηρεάζει το νευρικό σύστημα, την καρδιά και τα νεφρά.

«Τα δεδομένα μας δείχνουν ότι CLR01 ή ένα παράγωγο αυτού, μπορεί να γίνει ένα φάρμακο για ένα αριθμό ασθενειών όπου εμπλέκεται συσσώρευση πρωτεΐνης», δήλωσε ο Bitan. «Βρήκαμε επίσης ένα υψηλό παράθυρο ασφάλειας για το CLR01». Σε μία από τις δοκιμές ασφαλείας, ποντίκια που έλαβαν μια ημερήσια δόση CLR01, 250 φορές υψηλότερη από τη θεραπευτική δόση για ένα μήνα, δεν έδειξε σημάδια συμπεριφοριστικής ή φυσιολογικής δυσφορίας ή ζημιά. Στην πραγματικότητα, η χοληστερόλη του αίματος στα ποντίκια μειώθηκε κατά 40%, μια πιθανά θετική παρενέργεια της CLR01.

Οι ερευνητές εξακολουθούν να μελετούν CLR01 σε ζωικά μοντέλα διαφόρων ασθενειών και εργάζονται για να εξασφαλίσουν χρηματοδότηση για περισσότερες μελέτες σε ζώα. Οι ερευνητές έκαναν επίσης βελτιώσεις που θα επιτρέψουν την CLR01 να χορηγηθεί σε χάπι ή σε κάψουλα αντί να απαιτεί ένεση.

Πηγή: Federation of American Societies for Experimental Biology (FASEB)