Επιστήμονες αποκρυπτογραφούν τη μοριακή βάση μιας ανίατης μέχρι σήμερα λευχαιμίας των παιδιών

Η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL) είναι ο πιο κοινός τύπος καρκίνου στα παιδιά. Μπορεί να εμφανιστεί σε διάφορες μορφές, που διαφέρουν από συγκεκριμένες αλλαγές στο γενετικό υλικό των κυττάρων λευχαιμίας, αλλά επίσης και από την απόκρισή τους σε θεραπείες. Μια διεθνής ομάδα επιστημόνων από Βερολίνο, Ντίσελντορφ, Αννόβερο, Χαϊδελβέργη, Κίελο και Ζυρίχη πέτυχε να αποκρυπτογραφήσει τα μοριακά χαρακτηριστικά μιας ανίατης μέχρι σήμερα υποκατηγορίας λευχαιμίας, ανοίγοντας το δρόμο για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις. Τα αποτελέσματά τους έχουν δημοσιευτεί στο τρέχον τεύχος του περιοδικού Nature Genetics (27 Ιουλίου).

Παρόλο που η εντατική έρευνα, κατά τη διάρκεια της δεκαετίας τουλάχιστον, έχει οδηγήσει σε σημαντική βελτίωση των ποσοστών επιβίωσης των παιδιών που πάσχουν από την ALL, παραμένει ένα υποσύνολο των ασθενών που αντιστέκεται στη θεραπεία. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι μια πολύ επιθετική και ανίατη υποκατηγορία που συνδέεται με μία t(17;19) χρωμοσωμική μετάθεση, η οποία εμφανίζεται λόγω της θραύσης και της ανώμαλης σύντηξης του γενετικού υλικού στα κύτταρα του όγκου, με αποτέλεσμα το σχηματισμό μιας νέας ογκογόνου πρωτεΐνης που κωδικοποιείται από μέρη των τα γονίδιων TCF3 και HLF αντίστοιχα (TCF3-HLF-θετικά κύτταρα λευχαιμίας). Μέχρι τώρα, η μοριακή βάση αυτού του ζοφερού φαινότυπου έχει παραμείνει ασύλληπτη. Μια διεθνής ομάδα κλινικών ιατρών και επιστημόνων από διάφορα πανεπιστήμια και ερευνητικά ιδρύματα, μεταξύ των οποίων και το Ινστιτούτο Max Planck για τη Μοριακή Γενετική, με έδρα το Βερολίνο, διεξήγαγε μία σε βάθος ανάλυση των μοριακών χαρακτηριστικών της t(17;19) υποκατηγορίας της ALL.

Με σκοπό τον προσδιορισμό θεραπευτικών σημείων εισόδου για αυτή την ανίατη μορφή της ALL, η ομάδα αποκωδικοποίησε τόσο το γονιδίωμα όσο και στο μεταγράφωμα των καρκινικών κυττάρων, προσδιορίζοντας έτσι ποια γονίδια είναι ενεργά στα λευχαιμικά κύτταρα. Χρησιμοποιώντας εξελιγμένες μεθόδους βιοπληροφορικής, η ομάδα βρήκε γενετικές αποκλίσεις εκτός από την γνωστή μετατόπιση και αποκρυπτογράφησε το λεγόμενο προφίλ έκφρασης των καρκινικών κυττάρων μέσω της RNA-seq (RNA sequencing, καλείται επίσης και whole transcriptome shotgun sequencing), στην οποία εστιάζει η έρευνα της ομάδας της Marie-Laure Yaspo στο Βερολίνο. Μπόρεσαν να δείξουν ότι οι πρόσθετες αλλαγές του DNA, από την αλληλεπίδραση μεταξύ της συγχωνευμένης TCF3-HLF ογκογόνου πρωτεΐνης και ένα τροποποιημένο πρόγραμμα γονιδιακής έκφρασης οδηγεί σε επαναπρογραμματισμό των λευχαιμικών κυττάρων σε ένα πρώιμο, όπως των βλαστικών κυττάρων, αναπτυξιακό στάδιο, παρόλο που η φαινοτυπική εμφάνιση των κυττάρων παραμένει η ίδια. «Αυτή η τεχνική παρέχει μια ποσοτική ανάγνωση του πραγματικού γενετικού προγράμματος που συμβαίνει στα καρκινικά κύτταρα, που μας επέτρεψε να αποκαλύψουμε τους σχετικούς μοριακούς μηχανισμούς που συνεργάστηκαν για να προωθήσουν την ογκογένεση και να εντοπίσουμε πιθανούς στόχους που να μπορούν να δεχθούν προσβολή από φάρμακα. Τα ευρήματα αυτά θα μπορούσαν να επιτευχθούν μόνο με την ανάλυση των αγγελιοφόρων-RNA», λέει η Yaspo.

Επιπλέον, ερευνητές από την ομάδα του Jean-Pierre Bourquin από το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Παίδων της Ζυρίχης, στην Ελβετία, μεταμόσχευσαν λευχαιμικά κύτταρα σε ποντίκι. Με τη δημιουργία ενός «μοντέλου ανθρωποποιημένου ποντικού», παρείχαν ένα πολύτιμο εργαλείο για τον έλεγχο της θεραπευτικής ανταπόκρισης των λευχαιμικών κυττάρων σε διαφορετικά φάρμακα. Η ομάδα έδειξε ότι τα εμφυτευμένα κύτταρα επεκτάθηκαν στο ποντίκι και διατήρησαν τα περισσότερα από τα γενετικά χαρακτηριστικά και το προφίλ έκφρασης των αρχικών λευχαιμικών κυττάρων. Τα κύτταρα συμπεριφέρθηκαν έτσι με παρόμοιο τρόπο όπως στον ασθενή, προσφέροντας ελκυστικές δυνατότητες για τη μεταγραφική ιατρική. Η ομάδα της Ζυρίχης δοκίμασε κοντά στις εκατό φαρμακευτικές ουσίες και κατέδειξε την εξαίσια απόκριση του μοντέλου ποντικού με TCF3-HLF-θετικά κύτταρα στο φάρμακο Venetoclax, ένα φάρμακο που στοχεύει την πρωτεΐνη BCL2, που έχει ήδη δείξει ότι είναι αποτελεσματικό σε άλλους τύπους καρκίνου.

Πηγή: Max Planck Institutes

Περισσότερα στην εργασία: Genomics and drug profiling of fatal TCF3-HLF−positive acute lymphoblastic leukemia identifies recurrent mutation patterns and therapeutic options, Nature Genetics (2015), Published online 27 July 2015